Un conflitto che si è verificato a seguito del risentimento messicano per l'annessione americana del Texas e a disputa di confine, la guerra messicano-americana rappresenta l'unica grande disputa militare tra i due nazioni. La guerra fu combattuta principalmente nel nord-est e nel Messico centrale e portò a una decisiva vittoria americana. A seguito della guerra, il Messico fu costretto a cedere le sue province settentrionali e occidentali, che oggi comprendono una parte significativa degli Stati Uniti occidentali.
Le cause della guerra messicano-americana risalgono al Texas conquistando la sua indipendenza dal Messico nel 1836. Per i successivi nove anni, molti in Texas hanno favorito l'ingresso negli Stati Uniti, tuttavia Washington non ha preso provvedimenti a causa dei timori di un crescente conflitto sezionale e della rabbia del Messico. Nel 1845, in seguito all'elezione del candidato pro-annessione, James K. Polk, Il Texas è stato ammesso nell'Unione. Poco dopo, iniziò una disputa con il Messico sul confine meridionale del Texas. Entrambe le parti mandarono truppe nell'area e il 25 aprile 1846 una pattuglia di cavalleria americana, guidata dal capitano Seth Thornton, fu attaccata dalle truppe messicane. A seguito della "relazione Thornton", Polk chiese al Congresso una dichiarazione di guerra, che fu emessa il 13 maggio.
L'8 maggio 1846, Brigantino. Gen. Zachary Taylor si stava trasferendo a alleviare Fort Texas, quando fu intercettato a palo Alto dalle truppe messicane sotto il gen. Mariano Arista. Nella battaglia che seguì Taylor sconfisse Arista. La battaglia è continuata il giorno successivo alle Resaca de la Palma, con gli uomini di Taylor che respingevano i messicani attraverso il Rio Grande. Rinforzato, Taylor avanzò in Messico e, in seguito a pesanti combattimenti, catturato Monterrey. Quando la battaglia finì, Taylor offrì ai messicani una tregua di due mesi in cambio della città. Questa mossa fece arrabbiare Polk che iniziò a spogliare l'esercito di uomini di Taylor per l'invasione del Messico centrale. La campagna di Taylor terminò nel febbraio del 1847, quando i suoi 4.500 uomini ottennero una straordinaria vittoria di oltre 15.000 messicani al Battaglia di Buena Vista.
A metà del 1846, il generale Stephen Kearny fu spedito a ovest con 1.700 uomini per catturare Santa Fe e la California. Nel frattempo, le forze navali statunitensi, comandate dal commodoro Robert Stockton, scesero sulla costa della California. Con l'aiuto dei coloni americani, conquistarono rapidamente le città lungo la costa. Alla fine del 1846, aiutarono le truppe esauste di Kearny mentre emergevano dal deserto e insieme costrinsero la resa finale delle forze messicane in California.
Il 9 marzo 1847, Generale Winfield Scott fece sbarcare 10.000 uomini fuori Veracruz. Dopo un breve assedio, conquistò la città il 29 marzo. Spostandosi verso l'interno, le sue forze sconfissero un grande esercito messicano a Cerro Gordo. Mentre l'esercito di Scott si avvicinava a Città del Messico, combatterono con successo in combattimenti Contreras, Churubusco, e Molino del Rey. Il 13 settembre 1847, Scott lanciò un attacco alla stessa Città del Messico, attaccando il castello di Chapultepec e catturare le porte della città. Dopo l'occupazione di Città del Messico, i combattimenti si sono effettivamente conclusi.
La guerra terminò il 2 febbraio 1848, con la firma del Trattato di Guadalupe Hidalgo. Questo trattato cedette agli Stati Uniti la terra che ora comprende gli stati della California, dello Utah e del Nevada, nonché parti dell'Arizona, del New Mexico, del Wyoming e del Colorado. Anche il Messico ha rinunciato a tutti i diritti sul Texas. Durante la guerra 1.773 americani furono uccisi in azione e 4.152 furono feriti. I rapporti sulle vittime messicane sono incompleti, ma si stima che circa 25.000 furono uccisi o feriti tra il 1846-1848.